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重新認識新冠

放大字體  縮小字體 發布日期:2020-08-12  來源:感染性疾病科  作者:嚴生兵  瀏覽次數:5585

      病毒與疾病名稱的變化

      國家衛生健康委2月7日專門下文,將此次疫情的疾病名稱由原來的“新型冠狀病毒感染的肺炎”重新定名為“新型冠狀病毒肺炎”,英文縮寫NCP。幾天后(2月11日),世界衛生組織(WHO)也定義了新疾病名稱——2019冠狀病毒病(COVID-19),不稱為“肺炎”而稱為“病”,與此次疫情中很多輕癥患者沒有肺炎有關。

      鐘南山院士研究團隊發表的文章將病名稱為“2019新型冠狀病毒急性呼吸疾病”(2019-nCoV ARD);同樣理由,劉又寧教授在《中華結核和呼吸雜志》的主編隨筆中,也建議改稱為“新型冠狀病毒感染疾病”。

      病毒的名稱,WHO稱之為“2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)”,而我國稱為“新型冠狀病毒”。

      新型冠狀病毒病首先在武漢以肺炎的形式被發現,當時因病原未明,稱為“不明原因肺炎”無可厚非,也可說是正確的。但后來已證明,相當一部分病人并無肺炎表現,并且該病也廣泛累及肺外多器官,還堅持稱肺炎就不合適了。特別是國家方案一方面疾病名稱肺炎,另一方面又說輕型無肺炎表現,自相矛盾。WHO有了公開命名之后,我國也承認COVID-19這一英文命名,但中文仍堅持原來稱呼,不是實事求是的作法。

      馬來西亞病例80%無肺炎表現,俄羅斯40%~60%為無癥狀感染者。

      COVID-19是一多器官受累的疾病,輕到無任何癥狀或只有結膜炎、皮膚改變、嗅覺味覺異常等,重到ARDS加免疫系統嚴重受累,也可表現為腎功能障礙、凝血障礙、心臟、肝膽消化道病變。稱為疾病、綜合征都是合適的,稱為肺炎則容易被誤導。

      流行病學概念

      由于在糞便及尿中可分離到新型冠狀病毒,應注意糞便及尿對環境污染造成氣溶膠或接觸傳播”,除了飛沫傳播,密切接觸傳播,以及特殊情況下的氣溶膠傳播外,還得當心糞便和尿對環境污染造成傳播風險的防范,這一點與WHO在我國的檢查結論是一致的。

      病理改變

      肺泡腔內見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成;滲出細胞主要為單核和巨噬細胞,易見多核巨細胞。II型肺泡上皮細胞顯著增生,部分細胞脫落。II型肺泡上皮細胞和巨噬細胞內可見包涵體等。并觀察到新冠病毒感染損害的器官遠遠不止肺臟,還包括脾臟、淋巴結和骨髓,心臟和血管,肝臟和膽囊,腎臟,腦組織和消化系統等多個器官,這與WHO將此病命名為2019冠狀病毒病是吻合的

      尸檢病理對臨床的啟示

      。終末期尸檢病理除見到ARDS樣改變外,其他主要改變是:

      1、心、肝、腎、膽、消化道等多臟器受累。

      2、脾、骨髓、淋巴結等免疫系統改變致淋巴細胞生成障礙。

      3、在末梢氣道見到上皮脫落、粘液分泌亢進、粘液栓形成,但不伴有細菌生長與炎細胞浸潤。

      以上結果告訴我們,在病理上COVID-19也是一全身多系統疾病,稱疾病、綜合征都恰當,就是不能稱肺炎。與SARS不同,該病臨床可以表現為嚴重淋巴細胞減少免疫功能下降。末梢氣道黏液栓非繼發細菌感染所致,也不能指望支氣管鏡吸引會有效。但俯臥位通氣效果好,說不定與改善了因黏液栓所致肺底部引流障礙有關。

      臨床表現

      以發熱、干咳、乏力為主要表現。少數患者伴有鼻塞、流 涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀。重癥患者多在發病一周后出現 呼吸困難和/或低氧血癥,嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜 合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障 礙及多器官功能衰竭等。值得注意的是重型、危重型患者病程 中可為中低熱,甚至無明顯發熱。

      新增:部分兒童及新生兒病例癥狀可不典型,表現為嘔吐、腹瀉 等消化道癥狀或僅表現為精神弱、呼吸急促。

      最大的改變之三是增加了兒童和孕婦的臨床表現特點,完善了對特殊人群臨床表現的認識,如部分兒童及新生兒病例癥狀可不典型,而孕產婦臨床過程與同齡患者相近等,從而有利于正確的診治。

      新增:患有新型冠狀病毒肺炎的孕產婦臨床過程與同齡患者相近。

      實驗室檢查

      發病早期外周血白細胞總數正常或減少,可見(新增)淋巴細胞計 數減少,部分患者可出現肝酶、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酶和肌 紅蛋白增高;部分危重者可見肌鈣蛋白增高。多數患者C反應 蛋白(CRP)和血沉升高,降鈣素原正常。嚴重者D-二聚體升高、 外周血淋巴細胞進行性減少。重型、危重型患者常有炎癥因子 升高。

      新增:(2) 血清學檢查:新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發病 3-5天后開始出現陽性,IgG抗體滴度恢復期較急性期有4倍及 以上增高

      實驗室檢查

      病原學檢測:采用RT-PCR和/或mNGS方法在鼻咽拭子、痰或其他下呼吸道分泌物、血液、糞便等標本中可檢測出新型冠狀病毒核酸。檢測下呼吸道標本(痰或氣道抽取物)更加準確

      血清學檢查:新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發病3~5天后開始出現陽性,IgG抗體滴度恢復期較急性期有4倍及以上升高

      一是強調應盡量采集下呼吸道標本(而不是鼻咽拭子)進行檢測,這一點已經得到臨床的認可,確實可以改善核酸檢測的陽性率;二是增加了血清學檢查作為確診的標準,包括特異性IgM和IgG抗體。

      血清學檢測的臨床應用,無疑對提高新冠病毒感染的確診率有極大的幫助,但新的血清學檢測試劑盒陽性率究竟有多高,可靠性如何?人體感染后抗體產生需要一定的時間,這個時間窗究竟有多長?何時采集標本更為恰當?都還需要臨床進一步驗證。

       胸部影像學

      早期呈現多發小斑片影及間質改變,以肺外帶明顯。進而 發展為雙肺多發磨玻璃影、浸潤影,嚴重者可出現肺實變,胸 腔積液少見。

       診斷之流行病學史

      流行病學史的聚集性發病做了注釋:2周內在小范圍如家庭、辦公室、學校班級等場所,出現2例及以上發熱和/或呼吸道癥狀的病例。這就解決了臨床醫生一直以來的困惑,何為聚集性發病?使大家能夠更容易和更準確的把握。

      診斷標準之 疑似病例

      流行病學史

      (1) 發病前14天內有武漢市及周邊地區,或其他有病例 報告社區的旅行史或居住史;

      (2) 發病前14天內與新型冠狀病毒感染者(核酸檢測陽 性者)有接觸史;

      (3) 發病前14天內曾接觸過來自武漢市及周邊地區,或 來自有病例報告社區的發熱或有呼吸道癥狀的患者;

(4) 聚集性發病新增:(2周內在小范圍如家庭、辦公室、學校 班級等場所,出現2例及以上發熱和/或呼吸道癥狀的病例)。

      2. 臨床表現

      (1) 發熱和/或呼吸道癥狀; ’

      (2) 具有上述新型冠狀病毒肺炎影像學特征;

(3) 發病早期白細胞總數正常或降低,淋巴細胞計數正常 或減少。

      有流行病學史中的任何一條,且符合臨床表現中任意2條。無明確流行病學史的,符合臨床表現中的3條。

      診斷標準之確診病例

      疑似病例同時具備以下病原學或血清學證據之一者:

      1. 實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性;

      2. 病毒基因測序,與已知的新型冠狀病毒高度同源;

      3. 新增:血清新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG抗體陽性;血 清新型冠狀病毒特異性IgG抗體由陰性轉為陽性或恢復期較急性期4倍及以上升高。

       臨床分型

      (一) 輕型。

      臨床癥狀輕微,影像學未見肺炎表現。

      (二) 普通型。

      具有發熱、呼吸道等癥狀,影像學可見肺炎表現。

      臨床分型之重癥

      成人符合下列任何一條:

      1. 出現氣促,RR≥330次/分;

      2. 靜息狀態下,指氧飽和度≤93%;

      3. 動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300mmHg (lmmHg=0.133kPa)

      高海拔(海拔超過1000米)地區應根據以下公式對PaO2/FiO2 進行校:PaO2/FiO2 × [大氣壓(mmHg) /760]

      肺部影像學顯示24 - 48小時內病灶明顯進展>50%者按重型管理

      兒童重癥

      兒童符合下列任何一條:

      1.出現氣促(<2月齡,RR≥60次/分;212月齡,RR≥ 50次/分;15歲,RR≥40次/分;>5歲,RR≥30次/分),除外發熱和哭鬧的影響;

      2.靜息狀態下,指氧飽和度≤92%;

      3.輔助呼吸(呻吟、鼻翼扇動、三凹征),發紺,間歇性呼吸暫停;

      4.出現嗜睡、驚厥;

      5.拒食或喂養困難,有脫水征

      危重型

      符合以下情況之一者:

      1. 出現呼吸衰竭,且需要機械通氣;

      2. 出現休克;

      3. 合并其他器官功能衰竭需ICU監護治療。

      07 重型、危重型臨床預警指標

      臨床預警指標:

      成人: 外周血淋巴細胞進行性下降; 外周血炎癥因子如白細胞介素(IL)-6、C反應蛋白進行性上升; 乳酸進行性升高; 肺內病變在短期內迅速進展。

      兒童: 呼吸頻率增快; 精神反應差、嗜睡; 乳酸進行性升高; 影像學顯示雙側或多肺葉浸潤、胸腔積液或短期內病變快速進展; 3月齡以下的嬰兒或有基礎疾病(先天性心臟病、支氣管肺發育不良、呼吸道畸形、異常血紅蛋白、重度營養不良等),有免疫缺陷或低下(長期使用免疫抑制劑)。

      疑似病例排除標準

      疑似病例連續兩次新型冠狀病毒核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24小時)且發病7天后新型冠狀病毒特異性抗體IgM和IgG仍為陰性可排除疑似病例診斷

      問題一是抗體產生有一定的時間窗,可能需要1~2周后才能產生,如果正好7天,有可能抗體還沒有產生,因此在這個節點上,排除診斷還需要謹慎,建議距發病時間盡量再長一點進行血清抗體檢測可能更為保險。

      問題二是在全民擔憂的大疫情下給發熱門診中發熱待查的患者排除新冠肺炎帶來巨大壓力,本來可能性不大的普通患者做兩次核酸陰性就可以放行了,現在增加抗體檢測,意味著至少得等到7天做完抗體檢測才能排除,如何做到?

      問題三在于有多少醫院能夠及時開展這項檢測,不能到疫情結束了還只能依靠核酸檢測就失去了臨床意義,希望抗體檢測能夠盡快普及而發揮作用。

      鑒別診斷

      (一)新型冠狀病毒感染輕型表現需與其他病毒引起的上呼吸道感染相鑒別。

      (二)新型冠狀病毒肺炎主要與流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎及肺炎支原體感染鑒別,尤其是對疑似病例要盡可能采取包括快速抗原檢測和多重PCR核酸檢測等方法,對常見呼吸道病原體進行檢測。

      (三)還要與非感染性疾病,如血管炎、皮肌炎和機化性肺炎等鑒別。

       病例的發現與報告

      各級各類醫療機構的醫務人員發現符合病例定義的疑似病例后,應當立即進行單人間隔離治療,院內專家會診或主診醫師會診,仍考慮疑似病例,在2小時內進行網絡直報,并釆集標本進行新型冠狀病毒核酸檢測,同時在確保轉運安全前提下立即將疑似病例轉運至定點醫院。與新型冠狀病毒感染者有密切接觸的患者,即便常見呼吸道病原檢測陽性,也建議及時進 行新型冠狀病毒病原學檢測。

      新增:

      疑似病例連續兩次新型冠狀病毒核酸檢測陰性(釆樣時間至少間隔24小時)且發病7天后新型冠狀病毒特異性抗體IgM 和IgG仍為陰性可排除疑似病例診斷。

     
治療

      (一) 根據病情確定治療場所。

      1. 疑似及確診病例應在具備有效隔離條件和防護條件的定點醫院隔離治療,疑似病例應單人單間隔離治療,確診病例可多人收治在同一病室。

      2. 危重型病例應當盡早收入ICU治療

      治療

      (二) 一般治療。

      1. 臥床休息,加強支持治療,保證充分熱量;注意水、電解質平衡,維持內環境穩定;密切監測生命體征、指氧飽和度等。

      2. 根據病情監測血常規、尿常規、CRP、生化指標(肝酶、 心肌酶、腎功能等)、凝血功能、動脈血氣分析、胸部影像學等。有條件者可行細胞因子檢測。

      3. 及時給予有效氧療措施,包括鼻導管、面罩給氧和經鼻高流量氧療。新增:有條件可釆用氫氧混合吸入氣(H2/O2:66.6%/33.3%)治療。

      治療之抗病毒治療

      4. :可試用a-干擾素(成人每次500萬U或相 當劑量,加入滅菌注射用水2nd,每日2次霧化吸入)、洛匹那韋/利托那韋(成人200mg/50mg/粒,每次2粒,每日2次,療程不超過10天)、利巴韋林(建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯合應用,成人500mg/次,每日2至3次靜脈輸注,療程不超過10天)、修改使用方法:磷酸氯喹(18歲-65歲成人。體重大于50公斤者, 每次500mg、每日2次,療程7天;體重小于50公斤者,第一、 二天每次500mg.每日2次,第三至第七天每次500mg.每日1 次)、阿比多爾(成人200mg,每日3次,療程不超過10天)。

      修改表述:要注意上述藥物的不良反應、禁忌癥(如患有心臟疾病者禁用氯喹)以及與其他藥物的相互作用等問題。

      在臨床應用中進一步評價目前所試用藥物的療效。不建議同時應用3種及以上抗病毒藥物,出現不可耐受的毒副作用時應停止使用相關藥物

      新增:對孕產婦患者的治療應考慮妊娠周數,盡可能選擇對胎兒影響 較小的藥物,以及是否終止妊娠后再進行治療等問題,并知情告知

      重型、危重型病例的治療

      1. 治療原則:在對癥治療的基礎上,積極防治并發癥,治療基礎疾病,預防繼發感染,及時進行器官功能支持。

      2. 呼吸支持:

      1) 氧療:重型患者應當接受鼻導管或面罩吸氧,并及時評估呼吸窘迫和/或低氧血癥是否緩解。

      2) 高流量鼻導管氧療或無創機械通氣:當患者接受標準氧療后呼吸窘迫和/或低氧血癥無法緩解時,可考慮使用高流量鼻導管氧療或無創通氣。若短時間(1-2小時)內病情無改善甚至惡化,應當及時進行氣管插管和有創機械通氣。

3) 有創機械通氣:釆用肺保護性通氣策略,即小潮氣量 (6-8mL/kg理想體重)和低水平氣道平臺壓力(平臺壓<30cmH2O)進行機械通氣,以減少呼吸機相關肺損傷。

      新增:在保證氣道平臺壓W 35cmH2O時,可適當釆用高PEEP,保持氣道溫化濕化,避免長時間鎮靜,早期喚醒患者并進行肺康復治療。

      治療之挽救治療

      對于嚴重ARDS患者,建議進行肺復張。在人力資源充足的情況下,每天應當進行12小時以上的俯臥位通氣。俯臥位機械通氣效果不佳者,如條件允許,應當盡快考慮體外膜肺氧合(ECMO)。

      新增:其相關指征:①在FiO2>90%時,氧 合指數小于80mmHg,持續3-4小時以上;②氣道平臺壓≥35cmH2O。

      單純呼吸衰竭患者,首選VV-ECMO模式;若需要循環 支持,則選用VA-ECMO模式。在基礎疾病得以控制,心肺功能 有恢復跡象時,可開始撤機試驗。

      治療之循環支持

      在充分液體復蘇的基礎上,改善微循環,使用血管活性藥物,新增:密切監測患者血壓、心率和尿量的變化,以及動脈血氣分析中乳酸和堿剩余,必要時進行無創或有創血流 動力學監測,如超聲多普勒法、超聲心動圖、有創血壓或持續 心排血量(PiCCO)監測。在救治過程中,注意液體平衡策略,避免過量和不足。

      新增:如果發現患者心率突發增加大于基礎值的20%或血壓下降大約基礎值20%以上時,若伴有皮膚灌注不良和尿量減少等表現時,應密切觀察患者是否存在膿毒癥休克、消化道出血或心功能衰竭等情況。

      新增:4. 腎功能衰竭和腎替代治療:危重癥患者的腎功能損傷應 積極尋找導致腎功能損傷的原因,如低灌注和藥物等因素。對 于腎功能衰竭患者的治療應注重體液平衡、酸堿平衡和電解質 平衡,在營養支持治療方面應注意氮平衡、熱量和微量元素等 補充。重癥患者可選擇連續性腎替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)。其指征包括:①高鉀血癥;② 酸中毒;③肺水腫或水負荷過重;④多器官功能不全時的液體管理。

      康復者血漿治療

      新增:6. 血液凈化治療:血液凈化系統包括血漿置換、吸附、灌流、血液/血漿濾過等,能清除炎癥因子,阻斷“細胞因子風暴”, 從而減輕炎癥反應對機體的損傷,可用于重型、危重型患者細 胞因子風暴早中期的救治。

      免疫治療

      對于雙肺廣泛病變者及重型患者,且實驗室檢測IL-6水平升高者,可試用托珠單抗治療。首次劑量 4-8mg/kg,推薦劑量為400mg、0. 9%生理鹽水稀釋至100ml,輸 注時間大于1小時;首次用藥療效不佳者,可在12小時后追加 應用一次(劑量同前),累計給藥次數最多為2次,單次最大劑 量不超過800mg。注意過敏反應,有結核等活動性感染者禁用。

      其他治療措施

      對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反 應過度激活狀態的患者,酌情短期內(35日)使用糖皮質激素,建議劑量不超過相當于甲潑尼龍12mg/kg/日,應當注意較大劑量糖皮質激素由于免疫抑制作用,會延緩對冠狀病毒的清除;可靜脈給予血必凈100ml/次,每日2次治療;可使用腸道微生態調節劑,維持腸道微生態平衡,預防繼發細菌感染。(刪除部分和上面新增重復內容)

      新增:兒童重型、危重型病例可酌情考慮給予靜脈滴注丙種球蛋白。

      患有重型或危重型新型冠狀病毒肺炎的孕婦應積極終止妊娠,剖腹產為首選。

      岀院標準和出院后注意事項 之出院標準

      該標準中第四條將原來的呼吸道標本修改為痰、鼻咽拭子等呼吸道標本,采樣時間由原來的至少間隔1天改為至少間隔24小時。

      1. 體溫恢復正常3天以上;

      2. 呼吸道癥狀明顯好轉;

 3. 肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善;

      4. 連續兩次痰、鼻咽拭子等呼吸道標本核酸檢測陰性(釆樣時間至少間隔24小時)。

      滿足以上條件者可出院。

      岀院標準和出院后注意事項之出院后注意事項

      1. 定點醫院要做好與患者居住地基層醫療機構間的聯系,共享病歷資料,及時將出院患者信息推送至患者轄區或居住地 居委會和基層醫療衛生機構。

      2. 患者出院后,建議應繼續進行14天的隔離管理和健康狀 況監測,佩戴口罩,有條件的居住在通風良好的單人房間,減少與家人的近距離密切接觸,分餐飲食,做好手衛生,避免外出活動。

      3. 建議在出院后第2周和第4周到醫院隨訪、復診。

      刪掉了出院后對繼續自我監測的原因解釋部分內容“因恢復期機體免疫力功能低下,有感染其它病原體風險”

      新的觀點之“無癥狀感染者”

      無癥狀感染者”1/3以上是健康病毒攜帶者,020年6月2日公布了武漢的流調結果,近1000萬人中檢出300例核酸陽性者,其中187例僅IgG(+),110例IgM(-)、IgG(-),3例IgM(+)、IgG(+)。上述“無癥狀感染者”中,抗體雙陰性者就是病毒攜帶者。真正的感染不光是病毒侵入了機體,一定是機體對病毒的侵入有了反應,最確鑿的證據就是特異性抗體升高。

      抗體陰性的病毒攜帶者與真正的“無癥狀感染者”的本質區別是前者病毒是處于定植狀態,并未發生感染而獲得免疫能力,而后者可能已經獲得了免疫能力,不能將二者混淆。武漢此次流調的被檢者,感染都已不是早期,絕大多數案例IgM已消失就是證明。令人安心的是,此300人的所有密切接觸者核酸檢測都為陰性,也就是說沒發現傳染給他人,但不能排除他們早期感染時的傳染性。

      建議將無癥狀感染者分為三類

 1、尚處于潛伏期的患者;

      2、抗體陽性的感染者;

      3、抗體陰性的病毒攜帶者。

      建議像其他多數國家一樣,將無癥狀感染者作為一臨床亞型納入診斷中去,便于管理,避免概念上的混亂,軍隊“第三版”方案草稿已按此修改。

      新的觀點之患病后的免疫能力

      同為冠狀病毒的SARS與MERS患病后大約能獲得半年至一年的免疫能力。本來以為COVID-19也會大同小異。但最近國內一篇報告(Natrue Medcine)初步結果十分令人擔憂:病后兩個月左右無論有無癥狀感染者抗體水平已明顯下降。

      上述結果一方面說明根本不能指望“群體免疫”;另一方面也讓人擔心疫苗的前途,因為一般人工免疫的效果不如自然患病。應注意除體液免疫外尚有細胞免疫,后者能持續多久目前尚不清楚。

      新的觀點之最初的人類感染一定有中間宿主嗎?

      從基因相似度來分析,一般認為SARS、MERS、COVID-19病毒最初都起源于蝙蝠,后分別經果子貍、駱駝、穿山甲或其它動物傳給人,但這些都是推測大于證據,不排除穿山甲與蝙蝠同樣也是天然宿主之一。

      北京新發地市場的集聚發病與當初武漢華南海鮮市場極其類似,但新發地是沒有野生動物的,提示武漢的傳染源可能并不是穿山甲等。

      病毒很早就可能在人類生活的環境中存在(廢水),與其尋找中間宿主,不如重點研究肉食加工廠、海鮮市場等“冷凍鏈”相關COVID-19初發患者最初到底是怎樣被感染的。

      新的觀點之對疫情轉歸的評估

      新冠病毒受氣溫影響小,與北半球季節相反的南美洲也在大流行。新冠病毒RO指數高(2-3或更高),傳播方式多樣(密切接觸、飛沫、氣溶膠、空氣?),傳播手段隱蔽(潛伏期,無癥狀感染者),因此不會像SARS(半年內消失)MERS(兩年內基本消失)那樣較短時間內消失。我們應做好與該疾病毒長期(兩年以上)打交道的準備,但其危害性有可能逐步減弱。

      COVID-19帶給我們的教訓

      注意維護生態平衡,特別是微生態平衡。改變不良生活習俗,如禁止食用野生動物,進食采取分餐制,使用公筷。對新發傳染病時刻保持高度警惕,警鐘長鳴,當情況不明時,寧可做最壞的打算,殺雞就是要用牛刀。


 
 
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